Mejorar la vida de los pacientes con cáncer de próstata avanzado con la intensificación temprana del tratamiento

04/05/2021

Mejorar la vida de los pacientes con cáncer de próstata avanzado con la intensificación temprana del tratamiento

El principal tratamiento del cáncer de próstata avanzado es la terapia de supresión androgénica (TDA). 
Esta tiene como objetivo disminuir la testosterona circulante a niveles de castración, pero los resultados de la monoterapia con TDA no son óptimos en un gran porcentaje de pacientes, teniendo como media un intervalo libre de recaída y supervivencia global de 15.2 y 41.1 meses, respectivamente (ver Cuadro 1)1.
Discutiremos dos tópicos de gran relevancia en el manejo de los pacientes con cáncer de próstata, relacionados a dos situaciones clínicas: los pacientes metastásicos sensibles a castración (CPCSm) y los pacientes con cáncer de próstata resistente a castración no metastásicos (CPCRnm). En relación al primer punto, la primera estrategia para mejorar los resultados en los pacientes con CPCSm fue combinar la supresión androgénica con antiandrógenos clásicos con beneficios absolutos en supervivencia global del 2%, un beneficio marginal y no significativo2,3. La primera revolución en el tratamiento de estos pa-cientes surgió con la utilización de la TDA + doceta xel en pacientes con cáncer de próstata metastásico 

sensible a castración (CPCSm). Un meta-análisis realizado en Cochrane de los 3 principales estudios que utilizaron esta estrategia demostró que el uso de docetaxel + TDA de forma temprana tiene beneficio significativo en supervivencia global4. 

La utilización de abiraterona/prednisona + TDA también demostró un impacto significativo en su-pervivencia global en estos pacientes en el estudio LATITUDE5 y STAMPEDE6. 

Resultados más recientes reportados en los estudios TITAN7 y ENZAMET8 demuestran que la combinación de apalutamida y enzalutamida también son opcio-nes que impactan de forma significativa con un be-neficio en supervivencia global de los pacientes con enfermedad sensible a castración. 

Con esto tenemos suficiente evidencia para afirmar que la intensificación del tratamiento de forma temprana en pacientes con cáncer de próstata tie-ne un beneficio significativo, esto se ve reflejado por las recomendaciones de las principales guías de tratamiento9,10.

Si comparamos las diferentes estrategias, en términos de calidad de vida, los pacientes que fueron tratados con docetaxel tienen una caída inicial de la calidad de vida durante los primeros meses, a diferencia de los pacientes tratados inicialmente con abiraterona11. Lo mismo demuestran los resultados del estudio TITAN con apalutamida y ENZAMET con enzalutamida, donde se ve que el tratamiento combinado no produce detrimento en la calidad de vida y esta se mantiene desde el inicio del tratamiento.

El estudio CHAARTED12 estratificó a los pacientes en alto y bajo volumen de enfermedad y, por otro lado, el estudio LATITUDE5 con abiraterona solo incluyó a pacientes de alto riesgo. Los resultados del estudio CHAARTED confirman que el uso de quimioterapia de forma temprana solo tiene un beneficio en supervivencia global en los pacientes con alto volumen. Por otro lado, el análisis del estudio STAMPEDE demuestra que el beneficio en supervivencia global se mantiene tanto en los pacientes con alto y bajo volumen de enfermedad. Cuando se observa los resultados actualizados de la rama del estudio STAMPEDE que compara TDA vs. la combinación de TDA + abiraterona, no hay una diferencia en términos del beneficio en supervivencia global entre los pacientes con alto y bajo volumen y aquellos con alto y bajo riesgo. 

La mayoría de los pacientes incluidos en estos estudios debutaron con enfermedad metastásica, claramente un grupo con peor pronóstico, por lo que la mejor evidencia de beneficio de la terapia combinada es en estos pacientes.

Un punto a discutir en el manejo de estos pacientes es el tratamiento del tumor primario, y existen dos estudios randomizados que intentan responder esta pregunta: el estudio HORRADS13 y una de las ramas del estudio STAMPEDE14. En el total de los pacientes incluidos en estos estudios irradiar el tumor primario en pacientes metastásicos no demuestra un beneficio significativo. Pero un análisis pre planeado estratificando por volumen de enfermedad del estudio STAMPEDE demostró que los pacientes con bajo volumen de enfermedad tienen un beneficio en 
supervivencia global con la radioterapia del tumor primario.

La segunda situación clínica que abordaremos es la enfermedad resistente a castración no metastásica, esto se define como aquellos pacientes con niveles de testosterona circulante en castración y progresión bioquímica, sin evidencia de metástasis en estudios de extensión estándar como la tomografía y la gammagrafía ósea15. 

Las nuevas imágenes, como el PET PSMA, son mucho mejores al momento de detectar metástasis en este grupo de pacientes, tanto que si se realiza un PET PSMA a los pacientes con CPCRnm el 98% tienen lesiones y el 55% eran M1 a pesar de que los estudios convencionales eran negativos16. A pesar de esto, las nuevas modalidades de imágenes no son útiles en esta situación de enfermedad y su utilización no se justifica en la mayor parte de los casos.  

Hay tres estudios realizados en paralelo con diseños muy similares que incluyeron a pacientes con CPCRnm de alto riesgo (tiempo de duplicación del PSA menor a 10 meses) con apalutamida15, darolutamida17 y enzalutamida18. Todos los estudios fueron positivos en términos de su objetivo principal que fue retrasar la aparición de metástasis (ver Cuadro 2).

Recientemente se han presentado los resultados que demuestran que estos estudios también son positivos en relación con su objetivo secundario y hay un beneficio significativo en términos de supervivencia global. Todos estos estudios demuestran que la calidad de vida se mantiene con el tratamiento combinado, por lo que se puede decir que la intensificación del tratamiento de forma temprana no impacta de forma negativa en calidad de vida. 
Con todas estas opciones en las diferentes situaciones clínicas del cáncer de próstata se debe racionalizar el tratamiento.

 

Referencias:
1- James ND, Sydes MR, Clarke NW, et al. Addition of docetaxel, zoledronic acid, or both to first-line long-term hormone therapy in prostate cancer (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10024):1163-1177. doi:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01037-5
2- Perlmutter MA, Lepor H. Androgen deprivation therapy in the treatment of advanced prostate cancer. Rev Urol. 2007;9 Suppl 1(Suppl 1):S3-8.
3- Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials. Prostate Cancer Trialists’ Collaborative Group. Lancet  2000 Apr 29;355(9214):1491-8.
4- Sathianathen NJ, Philippou YA, Kuntz GM, et al. Taxane-based chemohormonal therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018;(10). doi:10.1002/14651858.CD012816.pub2
5- Fizazi K, Tran N, Fein L, et al. Abiraterone plus Prednisone in Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2017;377(4):352-360. doi:10.1056/NEJMoa1704174
6- James ND, de Bono JS, Spears MR, et al. Abiraterone for Prostate Cancer Not Previously Treated with Hormone Therapy. N Engl J Med. 2017;377(4):338-351. doi:10.1056/NEJMoa1702900
7- Chi KN, Agarwal N, Bjartell A, et al. Apalutamide for Metastatic, Castration-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(1):13-24. doi:10.1056/NEJMoa1903307
8- Davis ID, Martin AJ, Stockler MR, et al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2019;381(2):121-131. doi:10.1056/NEJMoa1903835
9- NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology for Prostate Cancer V2.2019. No Title.
10- https://www.esmo.org/guidelines/genitourinary-cancers/prostate-cancer. No Title.
11- Rush HL, Cook AD, Brawley CD, et al. Comparative quality of life in patients randomized contemporaneously to docetaxel or abiraterone in the STAMPEDE trial. J Clin Oncol. 2020;38(6_suppl):14. doi:10.1200/JCO.2020.38.6_suppl.14
12- Sweeney CJ, Chen Y-H, Carducci M, et al. Chemohormonal Therapy in Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer. N Engl J Med. 2015;373(8):737-746. doi:10.1056/NEJMoa1503747
13- Boevé LMS, Hulshof MCCM, Vis AN, et al. Effect on Survival of Androgen Deprivation Therapy Alone Compared to Androgen Deprivation Therapy Combined with Concurrent Radiation Therapy to the Prostate in Patients with Primary Bone Metastatic Prostate Cancer in a Prospective Randomised Clinical Trial: Data from the HORRAD Trial. Eur Urol. 2019;75(3):410-418. doi:10.1016/j.eururo.2018.09.008
14- Parker CC, James ND, Brawley CD, et al. Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;392(10162):2353-2366. doi:10.1016/S0140-6736(18)32486-3
15- Small EJ, Saad F, Chowdhury S, et al. Final survival results from SPARTAN, a phase III study of apalutamide (APA) versus placebo (PBO) in patients (pts) with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer (nmCRPC). J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl):5516. doi:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.5516
16- Fendler WP, Weber M, Iravani A, et al. Prostate-Specific Membrane Antigen Ligand Positron Emission Tomography in Men with Nonmetastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Clin cancer Res an Off J Am Assoc Cancer Res. 2019;25(24):7448-7454. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-1050
17- Fizazi K, Shore N, Tammela TL, et al. Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer and Survival with Darolutamide. N Engl J Med. 2020;383(11):1040-1049. doi:10.1056/NEJMoa2001342
18- Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. Enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer. N Engl J Med. 2018;378(26):2465-2474. doi:10.1056/NEJMoa1800536

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