Seguridad, tolerancia y control de crisis epilépticas durante el tratamiento a largo plazo con brivaracetam como adyuvante para crisis epléptica de inicio focal

05/05/2021

Basado en el artículo 1 :

Safety, tolerability, and seizure control during long-term treatment with adjunctive brivaracetam for partial-onset seizures

Manuel Toledo, John Whitesides, Jimmy Schiemann, Martin E. Johnson, Klaus Eckhardt, Belinda McDonough, Simon Borghs, and Patrick Kwan

Epilepsia, 57(7):1139–1151, 2016 doi: 10.1111/epi.13416

 

Introducción

Debido a la naturaleza crónica de la epilepsia, los fármacos anticrisis epilépticas (FAEs) deben ser administrados durante períodos de tiempo prolongados; por tanto, es necesario que estos medicamentos demuestren ser seguros y eficaces a largo plazo. Brivaracetan (BRV), un ligando selectivo de alta afinidad de la proteína de la vesícula sináptica A2 (SV2A), ha demostrado ser eficaz y tolerable en varios ensayos clínicos controlados de fase IIb (2,3) y III (4,9) durante periodos cortos de tratamiento (7 – 16 semanas). En comparación con estos estudios de corto plazo, las revisiones de los datos combinados de estos ensayos y sus correspondiente estudios de seguimiento a largo plazo permiten detectar eventos adversos poco frecuentes o raros y eventos adversos que pueden manifestarse solo después de largos períodos de exposición a la droga, así como también evaluar el control sostenido de las crisis epilépticas y la mejora de la calidad de vida a largo plazo.

 

Métodos

La población de estudio estuvo conformado por pacientes 16 años, con epilepsia focal y un pequeño grupo con epilepsia generalizada primaria (n=60), con crisis no controladas a pesar de tomar 1 a 3 FAEs. Estos pacientes recibieron o están recibiendo BRV (50 - 200 mg/día) como tratamiento adyuvante durante los ensayos aleatorizados, doble-ciego, controlados con placebo de fase IIb (2,3) y III (4,9) y sus correspondientes estudios abiertos de seguimiento a largo plazo (1) que en algunos pacientes es mayor a 8 años. La población para evaluar la seguridad estuvo compuesta por pacientes con epilepsia focal o generalizada. Los eventos adversos emergentes durante el tratamiento (EAET), incluida la información sobre intensidad, gravedad y causalidad se monitorearon en cada visita. Los datos de seguridad se recopilaron desde el inicio del tratamiento con BRV.

La población para evaluar la eficacia estuvo compuesta solo por pacientes con epilepsia focal. El resumen combinado de los datos de eficacia se basó en los datos recopilados durante los estudios de seguimiento a largo plazo, tomando como referencia la frecuencia de crisis epilépticas focales (CEF) derivada del período de referencia de los ensayos clínicos. Las variables para evaluar la eficacia fueron: 1) el porcentaje de reducción de crisis epilépticas con respecto al basal en términos de frecuencia de CEF/28 días, 2) el número de pacientes con una reducción 50% en la frecuencia de CEF con respecto al basal (respondedores) y 3) libertad de crisis epilépticas de cualquier tipo. Estas variables se presentan en intervalos de tiempo de 3 meses de 1 a 60 meses.

La calidad de vida se evaluó con el Quality of Life in Epilepsy Inventory-31 (QOLIE-31P), al inicio y en la última visita de mantenimiento de los ensayos clínicos y en los intervalos especificados por el protocolo de seguimiento a largo plazo. Los datos de QOLIE-31P se presentan como el porcentaje de pacientes con una mejoría clínicamente significativa de su calidad de vida en diferentes periodos del seguimiento con respecto al basal. Una mejoría clínicamente significativa en la puntuación total de QOLIE-31P se definió como un cambio con respecto al valor basal > 5.19 puntos.

La tasa de retención se estimó utilizando el análisis de Kaplan-Meier de la población de seguridad, el cual se modificó para este fin, excluyendo a los pacientes de dos ensayos (5,10) cuyos diseños de estudio podían influir en la evaluación de la retención. Se censuró del análisis a los pacientes que interrumpieron el tratamiento por motivos distintos a eventos adversos o falta de eficacia.

 

Principales hallazgos

De 2186 pacientes que recibieron BRV, 2051 (93.8%) pacientes completaron los ensayos clínicos y continuaron en los estudios de seguimiento a largo plazo.

Datos demográficos y características basales de los pacientes (Tabla 1)

 

BRV: brivaracetam; FAE: fármaco antiepiléptico; CEF: crisis epilépticas focales; Q1: primer cuartil; Q3: tercer cuartil; DE: desviación estándar.
a Información no disponible.

 

Tasa de retención

Los pacientes de los ensayos clínicos y los estudios de seguimiento a largo plazo que recibieron BRV en dosis de 50 – 200 mg/día demostraron tasas de retención de 91.0%, 79.8%, 68.1 % y 54.4% a los 6, 12, 24 y 60 meses respectivamente (Figura 1)

Figura1. Tasa de retención de brivaracetam en diferentes periodos de tiempo. (N=2051)a

a Población de seguridad modificada, los pacientes de los ensayos clínicos y los estudios de seguimiento a largo plazo recibieron una dosis modal de brivaracetam de 50-200 mg/día. Se censuró del análisis a los pacientes que interrumpieron el tratamiento por motivos distintos a eventos adversos o falta de eficacia

 

Seguridad y tolerabilidad (Tabla 2)

* Población de seguridad.
BRV: brivaracetam; EAET: evento adverso emergente durante el tratamiento; EAGET: evento adverso grave emergente durante el tratamiento

 

Los efectos secundarios psiquiátricos y/o conductuales notificados con más frecuencia (≥1%) fueron: depresión (7.1%), insomnio (6.2%), irritabilidad (5.2%), ansiedad (4.9%), ideación suicida (2.0%), estado de ánimo deprimido (1.8%), agresión (1.7%), nerviosismo (1.6%) y trastornos del sueño (1.6%). Trece pacientes (0,6%) intentaron suicidarse

Cuatro de las 28 muertes estaban posiblemente relacionados al tratamiento con BRV. El SUDEP (muerte súbita inexplicable en epilepsia) fue la causa de muerte en dos pacientes.

Los cambios en la electrocardiografía (EKG) fueron pequeños y clínicamente insignificantes.

 

Resultados de eficacia

Los datos combinados de los 1836 pacientes de la población de eficacia mostraron que la frecuencia media basal de CEF/28 días fue de 8,9.

La mediana global del porcentaje de reducción de CEF con respecto al basal fue de 48.8%. Esta mediana aumentó con el tiempo de 43.1% para los 1834 pacientes que recibieron el tratamiento durante 1 – 3 meses hasta 77.0% para los 540 pacientes que recibieron tratamiento durante 58 – 60 meses (Figura 2)

Figura2. Mediana y rango intercuartil del porcentaje de reducción de la frecuencia de CEF con respecto al basal en diferentes periodos del seguimiento. (N=1836)a

CEF: crisis epilépticas focales.
a Población de eficacia, los pacientes de los estudios básicos y los estudios de seguimiento a largo plazo recibieron una dosis modal de brivaracetam de 50-200 mg/día

 

El porcentaje de pacientes con una reducción 50% en la frecuencia de CEF con respecto al basal (respondedores) aumentó de 43.5% durante 1 – 3 meses hasta 71.0% a los 58 – 60 meses (n = 541) (Figura 3)

Figura3. Tasa de pacientes con 50% de reducción de la frecuencia de CEF con respecto al basal(respondedores) en diferentes periodos del seguimiento. (N=1836)a

CEF: crisis epilépticas focales. Población de eficacia, los pacientes de los estudios básicos y los estudios de seguimiento a largo plazo recibieron una dosis modal de brivaracetam de 50-200 mg/día

 

El porcentaje de pacientes que estuvieron libres de CEF durante los primeros 6, 12, 24 y 60 meses de tratamiento con BRV fue del 4.9%, 4.2%, 3.0% y 3.3%, respectivamente.

 

Calidad de vida relacionada a la salud

Los pacientes que habían recibido BRV durante 2 meses mostraron mejorías medias sustanciales en la puntuación total de QOLIE-31P durante los primeros 42 meses de tratamiento y muchos pacientes mostraron mejoras clínicamente significativas (Figura 4). Las mejorías fueron mayores para las subescalas de temor por crisis y actividades diarias/funcionamiento social, con mejoras clínicamente significativas observadas en aproximadamente el 59% y el 55% de los pacientes, respectivamente.

Figura 4. Porcentaje de pacientes con mejoras significativas en su calidad de vida con respecto al basal en diferentes periodos del seguimiento. a

*Calidad de vida en la población de eficacia (N=1836) según el QOLIE-31P

 

Puntos clave y conclusiones

El articulo presenta datos de seguridad, tolerabilidad y eficacia del tratamiento adyuvante con 50 – 200 mg/día de BRV de ensayos clínicos controlados de fase IIb/III y estudios de seguimiento a largo plazo en pacientes con crisis epilépticas de inicio focal.

De 2186 pacientes tratados con BRV, el 93.8% completaron los ensayos clínicos controlados y continuaron siendo tratados en los estudios de seguimiento a largo plazo; algunos fueron tratados durante > 8 años.

La seguridad y tolerabilidad del BRV no disminuyó a largo plazo; los efectos adversos emergentes durante el tratamiento más comunes fueron la cefalea (20.9%), los mareos (17.5%) y la somnolencia (15.2%).

BRV demostró eficacia a largo plazo (N=1836), la mediana global del porcentaje de reducción de CEF con respecto al basal fue 48,8%.

La calidad de vida medida por el test QOLIE-31P mejoró a largo plazo desde el inicio del tratamiento.

 

Significado

El tratamiento adyuvante con BRV en adultos con CEF fue eficaz y en general bien tolerado cuando se administró a largo plazo ( 8 años). La tasa de retención fue alta y se observaron mejorías significativas en la calidad de vida relacionada a la salud.

 

Referencias bibliográficas

1. Toledo M, Whitesides J, Schiemann J, Johnson ME, Eckhardt K, McDonough B, Borghs S, Kwan P. Safety, tolerability, and seizure control during long-term treatment with adjunctive brivaracetam for partial-onset seizures. Epilepsia. 2016;57:1139–51.

2. French JA, Costantini C, Brodsky A, et al. Adjunctive brivaracetam for refractory partial-onset seizures. A randomized, controlled trial. Neurology 2010;75:519–25.

3. van Paesschen W, Hirsch E, Johnson M, et al. Efficacy and tolerability of adjunctive brivaracetam in adults with uncontrolled partial-onset seizures: a phase IIb, randomized, controlled trial. Epilepsia 2013;54:89–97.

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5. Klein P, Biton V, Dilley D, et al. Safety/tolerability of adjunctive intravenous brivaracetam as infusion of bolus in patients with epilepsy. Epilepsy Curr 2014;14:389. Abstract.

6. Klein P, Schiemann J, Sperling MR, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive brivaracetam in adult patients with uncontrolled partial-onset seizures. Epilepsia 2015;56:1890–98.

7. Kwan P, Trinka E, van Paesschen W, et al. Adjunctive brivaracetam for uncontrolled focal and generalized epilepsies: results of a phase III, double-blind, randomized, placebo-controlled, flexible-dose trial. Epilepsia 2014;55:38–46.

8. Ryvlin P, Werhahn KJ, Blaszczyk B, et al. Adjunctive brivaracetam in adults with uncontrolled focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Epilepsia 2014;55:47–56.

9. Yates SL, Fakhoury T, Liang W, et al. An open-label, prospective, exploratory study of patients with epilepsy switching from levetiracetam to brivaracetam. Epilepsy Behav 2015;52(Pt A):165–8.

 

Autor

Walter De la Cruz, MD, MSc

  • Jefe del Departamento de Epilepsia en el Instituto Nacional de Ciencias Neurológicas.
  • Medico Neurólogo en la Clínica Ricardo Palma. Profesor de Fisiología y Farmacología en la Universidad de Piura.
  • Profesor de Farmacología y Clínica Neurológica en la Universidad Peruana Cayetano Heredia.

 

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